来源：药研网 2023-05-18
在过去十年间，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发推动了癌症治疗的发展，但也有很多患者由于自身肿瘤特异性效应T细胞的缺乏，无法从其中获益，而过继性细胞转移（ACT）可解决这一问题。
ACT技术包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。
目前CAR-T疗法在血液瘤中的疗效已得到验证，目前全球已上市7款治疗血液瘤的CAR-T疗法（其中一款在国内上市），但在实体瘤中，由于可用抗原的稀缺性、肿瘤的异质性或肿瘤的免疫抑制一直效果不佳。
而TCR疗法被认为是治疗实体瘤的有效方式。
TCR与CAR-T
TCR-T细胞和CAR-T细胞在结构上有所不同，CAR-T主要包含胞外抗体样结构域和胞内T细胞激活结构域，以独立于MHC的形式识别细胞表面抗原，而实体瘤上通常不表达这些抗原。
TCR-T使用天然存在的（或最小化的）TCR，缺乏共刺激功能，能识别并结合MHC呈递的抗原肽，包括细胞表面蛋白和实体瘤普遍表达的胞内抗原，因此，TCR被认为可能是治疗实体瘤的有效方式。
但TCR-T仅限于某些HLA等位基因的MHC蛋白，最常见的是HLA-A*02:01。因此，选择TCR-T疗法的患者必须不仅要表达目标抗原，而且还要表达相应的抗原限制的HLA等位基因。
CAR-T和TCR-T都会造成因癌症特异性T细胞参与而造成的毒性，CAR-T一般以细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性为主；TCR-T一般会发生皮肤、眼部、眼部和心脏毒性。
此外，TCR疗法还有抗体形式，包括双特异性TCR、BiTE和TCRm抗体。目前首款获批上市的TCR疗法Tebentafusp，就是将CD3 scFv片段与针对gp100的可溶性高亲和力TCR相结合的双特异性TCR-scFv融合蛋白，可重定向T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。
Targeted T cell receptor (TCR) delivery and TCR‐like structures
抗原的选择
抗原选择是开发安全和高效的TCR疗法的关键。理想的抗原将在肿瘤细胞中选择性地、均匀地表达，并在其表面的MHC I类分子上产生表位。目前在临床试验中考虑的两种肿瘤抗原包括肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）。
TAA主要是组织分化抗原（TDAs）和癌症种系抗原（CGAs）。
目前针对TDA的临床研究包括T细胞识别的黑色素瘤抗原（MART-1）、糖蛋白100（gp100）或癌胚抗原（CEA），但是由于在正常细胞中也会有低表达，基于此类抗原的很多临床研究出现了严重的安全性问题，包括皮肤、眼部和听觉毒性等。
癌症种系抗原（CGAs）大多集中于黑色素瘤相关抗原（MAGE-A）蛋白家族成员和纽约食道鳞状细胞癌-1（NY-ESO-1）。
TSA主要是新抗原和病毒抗原，目前发现的公共新抗原有KRAS G12D/G12V，在60-70%的胰腺癌和20-30%的结直肠癌中表达；以及PIK3CA H1047L，在大约5%的转移性乳腺癌中表达，靶向此类抗原造成的毒性会相对更低。
